چرا برخی از افراد همیشه سالم به نظر می‌رسند، می‌توانند برخی دیگر از بیماری‌ها و باکتری‌ها باشند؟ چگونه همسر فرد بیمار با اینکه هر شب کنار او می‌خوابد، به بیماری او نمی‌شود؟ در طول همه‌گیری‌وید ۱۹، چنین سؤالاتی به ذهن بسیاری از افراد آمده است و منبع بعیدی، یعنی قورباغه به کودک کمک کرده است تا به این سؤالات نزدیک‌تر شود.

پژوهشگران «مؤسسه مهندسی الهام‌گرفته از زیست‌شناسی ویس» دانشگاه هاروارد داروهایی را شناسایی کردند که می‌توانند نوزادان قورباغه پنجه‌دار آفریقایی را شناسایی کنند.Xenopus laevis) را حتی در حضورهای کشنده زنده نگاه دارد.

پژوهشگران هاروارد می‌توانند مکانیسم‌های ژنی و زیستی را که باعث افزایش تحمل بیماری می‌شوند، شناسایی کنند. ازآنجا که بسیاری از این فرآیندها به شکل مشابهی در پستانداران نیز وجود دارد، ممکن است روزی با استفاده از تکنیک‌های ایجاد تحمل پاتوژن برای درمان‌ها در انسان و حیوانات دیگر استفاده شود. مگان اسپری، نویسنده نخست مقاله از مؤسسه ویس می‌گوید:

درمان استاندارد بحران‌ها در طول ۷۵ سال گذشته بر روی پاتوژن بوده است، اما از آن‌ها استفاده می‌شود که از آن‌ها در دام‌ها و انسان‌ها استفاده می‌شود. پژوهش ما نشان می‌دهد که بر اصلاح پاسخ میزبان دربرابر پاتوژن به‌جای کشتن خود پاتوژن می‌تواند برای مقابله با بیماری و مرگ بدون تشدید مشکل مقاومت آنتی‌بیوتیکی باشد.

نقشه برداری از تحمل نوزاد قورباغه

در پژوهش‌های چند دهه اخیر ثابت شده است که برخی از میزبانان می‌توانند تأثیرات را تحمل کنند که باعث ایجاد بیماری آن‌ها شود. برای مثال، میمون‌های آفریقایی و آسیایی نسبت به انسان‌ها و کپی‌های خویشاوند انسان‌ها دربرابر بسیاری از پاتوژن‌های گیاهی کمتری دارند و موش‌ها، می‌توانند پنوموکوک مسبب ذات‌الریه را در مجرای بینی خود حمل کنند، بدون اینکه هیچ نشانه‌ای از بیماری نشان دهند.

طبق پژوهش‌های زیستی انجام‌شده در بیماری‌های تحمل‌شده، فعال‌سازی پاسخ‌های استرس (که براثر سطح پایین یا هیپوکسی رخ می‌دهد) با تحمل بیماری در ارتباط است. این واکنش‌های سلولی بر تحرک یون‌های فلزی که برای بقای‌های ریزدانه‌ها وجود دارد، می‌توانند تأثیر بگذارند و سلول‌های T را دوباره انجام دهند و از این راه، میزان تولید از این سلول‌ها را کاهش دهد.

اسپری و تیمش می‌خواستند ببینند که آیا می‌توان از ترکیبی از روش‌های محاسباتی و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای کشف مسیرهایی استفاده کرد که در قورباغه‌های زنوپوس تحمل را کنترل می‌کنند و سپس از میان داروهای موجود، داروها را پیدا می‌کنند که می‌توانند آن مسیرها را فعال کنند و حالت تحمل کنند. دربرابر پاتوژن‌ها را القا کنند.

پژوهشگران رویان‌های قورباغه زنوپوس را برای مطالعات خود انتخاب کردند، زیرا به‌راحتی رشد می‌کنند و این رویان‌ها را در بالا آسان‌تر و به‌طور طبیعی دربرابر بر روی برخی از حیوانات تحمل می‌کنند. آن‌ها رویان‌ها را درمعرض شش گونه متفاوت از بیماری‌های بیماری‌زا قرار دادند و سپس الگوی بیان ژن حیوانات را پس از تجزیه و تحلیل کردند.

در طول ۵۲ ساعت پس از تغییر، تغییراتی در رشد رویان‌هایی که با گونه‌های موش‌های هیدروفیلا و سودوموناس آئروژینوزا آسیب دیده بودند، دیده شدند. همچنین، تغییرات تغییر در الگوهای بیان ژن‌های آن‌ها یک روز پس از مشاهده، نشانگر پاسخ‌های فیزیولوژیکی حیوانات دربرابر پاتوژن‌ها بود.

چهار گونه باکتری دیگر باعث تغییر قابل‌مشاهده‌ای در رویان‌ها نشدند که در نگاه اول حاکی از آن بود که این حیوانات دربرابر پاتوژن‌های این گونه واکنش نشان نمی‌دادند. اما تحلیل‌و‌تحلیل ژنتیکی داستان متفاوتی را بیان می‌کرد.

این گونه‌ها، یعنی استافیلوک اورئوس (S. aureus) و استرپتوک پنومونیه (S. pneumoniae) باعث تغییرات بسیار کمی در پروفایل‌های بیان ژن‌های رویه‌ها می‌شوند، گونه‌های اسینتوباکتر بومانی و کلبسیلا پنومونیه باعث تغییرات قابل توجهی در مجموعه‌هایی می‌شوند که از ژن‌ها متفاوت هستند. با‌های تهاجمی‌تر بدون تغییر باقی مانده بود. به‌نظر می‌رسید این تغییرات ژنتیکی با تأثیر مثبتی روی سلامت قورباغه‌های درحال رشد مرتبط باشند و حاکی از آن هستند که می‌توانند در پاسخ تحمل حیوان نقش داشته باشند.

پژوهشگران از تطبیق‌های محاسباتی برای تطبیق ژن‌های زنوپوس‌ها که تغییر قابل‌توجهی دارند، با ژن‌های متناظر آن‌ها در انسان‌ها استفاده می‌شود و با سازماندهی آن‌ها در «شبکه‌های ژنی» عوامل آن‌ها با تجزیه‌وتحلیل‌های مختلف انجام می‌شود.

رویان‌هایی که A. baumanii و K. pneumonia را تحمل می‌کنند، تغییرات قابل‌توجهی را در شبکه‌های ژنی خود انجام می‌دهند که از تغییرات مشاهده‌شده در رویان‌هایی که دربرابر بیماری‌های A. hydrophila و P. aeruginosa تسلیم شده بودند، متمایز بودند.

بیان ژن به نام HNF4A به‌شدت در رویان‌های دارای تحمل کاهش پیدا کرده بود. این ژن با ژنی که در انتقال یونهای فلزی و افزایش دسترسی به نقش دارند، ارتباط دارد.

ژن HNF4A همچنین به حفظ ریتم شبانه‌روزی کمک می‌کند و می‌کند و می‌کند که برعکس کردن چرخه نور رویان‌ها باعث افزایش تحمل دربرابر می‌شود. ریچارد نواک هم‌بنیان‌گذار و شرکت سازنده Unravel Biosciences و یکی از نویسندگان مقاله می‌گوید:

واقعاً هیجان‌انگیز بود که ببینیم تحمل پاتوژن توسط روش‌های زیستی هماهنگ (هیپوکسی، انتقال یون‌های فلزی، و ریتم شبانه‌روزی) تنظیم می‌شود، زیرا ممکن است مجموعه‌ای از داروها را بسازد که به طور غیرمستقیم هم‌زمان را در مسیر هدف قرار دهند تا حین خطر از جانب دیگران را بسازند. ، به موجود زنده کمک کننده دربرابر آسیب ناشی از واکنش مقاوم‌تر شود.

بدن را درمان کنید، نه میکروب را

اسپری، و تیمشان با داشتن این نتایج امیدوارکننده، جست‌وجو برای یافتن داروهایی را شروع کردند. آن‌ها در الگوی اولیه بیان ژنی را که در رویان‌های زنوپوس‌ها شناسایی کرده‌اند، با داده‌های موش و نخست‌سان‌هایی که با آن‌ها آلوده شده‌اند که دربرابر آن‌ها مقاومت کرده‌اند، مقایسه می‌شوند. آن‌ها که شبکه‌های ژنی در رویان‌های زنوپوس با شبکه‌های ژنی که در موش‌ها و نخست‌سان‌ها شناسایی شده‌اند، همپوشانی دارند و ۱۲ ژن در همه گونه‌های مشترک دارند. در میان آن ژن‌ها، چندین ژن وجود دارد در فرآیندی به نام پیام‌رسانی فاکتور هسته‌ای کاپا (نافکاپا بی‌) نقشی که پاسخ‌های آنها را می‌سازد و همچنین می‌تواند یون‌های فلزی را منتقل کند و پاسخ هیپوکسی سلولی را تنظیم کند.

پژوهشگران با اطمینان از اینکه ژن‌های تحمل در زنوپوس شاخص‌های خوبی برای جنبه‌های مختلف تحمل در پستانداران هستند، بیش از ۳۰ دارو را که برای انتقال یون‌های فلزی یا هیپوکسی تأثیرگذار می‌گذارند، روی رویان‌های زنوپوس آلوده به آزمایش A. hydrophila مشخص می‌شوند.

مقالات مرتبط:

سه دارو باوجود حضور پاتوژنی که باید رویان‌ها را می‌کشت، بقای رویان‌های قورباغه را به طور قابل‌توجهی افزایش داد: دفروکسامین، داروی مورد مشکل سازمان غذا و دارویی که به یونی‌ها و گروه‌های مرتبط می‌شود، می‌سازد که به یونی‌ها می‌آیند و می‌توانند به آن‌ها متصل شوند. به یونهای فلزی متصل می‌شود و همچنین خونی را گشاد می‌کند.

ازآنجاکه مسیرهای انتقال یونهای فلزی و هیکسی با هم ارتباط دارند، پژوهشگران حدس می‌زدند که این داروها به عنوان تولیدکننده زیستی به نام HIF-1 (فاکتور ۱-آلفا القاشونده توسط هیپوکسی) را تثبیت می‌کنند. سازمان پاسخ‌های سلولی به هیپوکسی را تنظیم می‌کند و می‌تواند در کاهش آسیب بافتی و افزایش تحمل بیماری نقش داشته باشد.

بنابراین، داروی خاصی1،4-DPCA) ) را به کار بردند که مشخص شده است فعالیت HIF-1 را ازطریق مکانیسم داخلی، اما مرتبط با افزایش می‌دهد. این دارو بقای رویان‌های زنوپوس را در حضور‌های کشنده تا بیش از ۸۰ درصد افزایش داد. وقتی پژوهشگران یک داروی قادر کننده HIF-1𝛼 را همراه با 1،4-DPCA استفاده کردند، رویان‌ها تسلیم شدند. این امر واقعی می‌کند HIF-1. نقش کلیدی در تحمل دارد.

مهم‌تر اینکه ژن‌های زنوپوس بیشتر در سطح بیان ژن به دلیل درمان با 1،4-DPCA در آن‌ها مشاهده شد، همچنین در مجموعه‌های ۲۰ ژن مرتبط با تحمل پاتوژن که پژوهشگران قبلاً شناسایی شده بودند، حضور داشتند. این امر نشان می‌دهد این دارو را از جنبه‌های مختلف تحمل می‌کند، ازجمله تنظیم ژن‌هایی که در اتصال یونهای آهنی نقش دارند، تقلید می‌کنند. مایکل لوینیکی دیگر از نویسندگان مقاله گفت:

از زمانی که نظریه میکروبی بیماری‌ها در قرن ۱۹ توسط علم پذیرفته شد، درمان روی خود پاتوژن‌ها انجام شده است. اما این آزمایش‌ها نشان می‌دهد که پاسخ‌های فیزیولوژیکی میزبان دربرابر پاتوژن سزاوار توجهی به همان اندازه است و می‌تواند محل اقامتی برای درمان بیماری‌ها باشد.

آگاه، محققان هشدار می‌دهند که درمان‌کننده‌های درمان‌کننده راه‌حل جادویی دربرابر مقابله‌ها هستند. افزایش تحمل انسان دربرابر تاثیر می‌تواند به این معنا باشد که پاتوژن مضر هرگز از بدن فرد پاک‌سازی نمی‌شود. این امر می‌تواند در سلامتی داشته باشد. علاوه بر این، افراد مبتلا به آسیب‌های خفیف پایدار می‌توانند پاتوژن را به افراد آسیب‌پذیر منتقل کنند.

بنابراین، داروهایی که تحمل را افزایش می‌دهند، احتمالاً بهتر است که در ترکیب با سایر گونه‌ها واکسن‌ها یا در موقعیت‌های ویژه‌ای مانند محافظت از پزشکان و پرستارانی که عامل مرگباری پاتوژن پاسخ می‌دهند، استفاده شوند. مرد انگبر، نویسنده ارشد مطالعه و مدیر بنیانگذار مؤسسه ویس می‌گوید:

این نمونه شگفت‌انگیز از تغییر الگوهای علمی یا پزشکی این است: به‌جای جست‌وجو به‌دنبال آنتی‌بیوتیک‌های دیگری می‌شود که در آینده نسبت به آن‌ها مقاومت می‌کنند، ما راه‌هایی را پیدا می‌کنیم که در آن‌ها، همه‌ی جمعیت‌هایی را که در حال وقوع هستند، تحمل کنند. این کار بسیار زیادی با کلینیک‌ها دارد، ارزش تفکر خارج از نقطه نظر را نشان می‌دهد و مسائلی را برای توسعه درمان‌ها پیشنهاد می‌کند.

این پژوهش در مجله Advanced Science منتشر شده است.

اگر دوست داشتی امتیاز دادن یادت نره!